Vamorolone, лекарственный препарат, кандидат на лечение мышечной дистрофии Дюшенна, в ходе исследования фазы IIа у мальчиков в возрасте от 4 до 6 лет показал противовоспалительную активность и улучшенный профиль безопасности по сравнению с глюкокортикостероидом Prednisolone.

«Исследование фазы IIa при мышечной дистрофии Дюшенна показывает, что Vamorolone является первым в своем классе диссоциативным стероидным противовоспалительным препаратом», — говорится в журнале Pharmacological Research.

Лечение МДД противовоспалительными глюкокортикоидными препаратами Prednisolone и Emflaza (дефлазакорт) задерживают прогрессирование заболевания, но также связано с серьезными побочными эффектами, такими как повышенная хрупкость костей, замедленное половое созревание, изменения настроения и нарушения обмена веществ. Из-за опасений по поводу этих побочных эффектов около половины американских и европейских пациентов не получают этот стандарт лечения.

Vamorolone компании ReveraGen BioPharma представляет собой стероидный препарат, очень похожий по своей химической и трехмерной структуре на глюкокортикоиды, но он индуцирует снижение провоспалительной экспрессии генов при связывании с глюкокортикоидным рецептором.

Это различие может повысить его противовоспалительные эффекты при одновременном снижении типичных побочных эффектов от глюкокортикоидов, как показали исследования на животных моделях и в испытании фазы 1, что делает Vamorolone так называемой «диссоциативной» стероидной терапией.

Дестабилизированные мембраны миофибриллов — тип мышечной клетки, возникающие в результате отсутствия белка дистрофина при мышечной дистрофии Дюшенна. Vamorolone был разработан для стабилизации мембран миофибриллов, одновременно ингибируя NF-ĸB, провоспалительный белковый комплекс, который контролирует экспрессию генов и активируется в мышцах пациентов с МДД при рождении за несколько лет до клинических симптомов.

Стремясь к дальнейшему изучению эффективности и безопасности Vamorolone, исследователи провели многоцентровое открытое исследование фазы IIa, спонсируемое компанией ReveraGen, у 48 амбулаторных мальчиков с МДД, ранее не принимавших глюкокортикоиды. В двухнедельном исследовании оценивались возрастающие суточные дозы перорального приема — 0,25, 0,75, 2 и 6 мг / кг, при этом 12 пациентов принимали во всех пречисленных суточных дозах и последующие две недели были без приема.

Группа исследователей также проанализировала фармакодинамику (соотношение между концентрацией лекарственного средства на конкретном участке и его эффектами) биомаркеры, связанные с клинической безопасностью глюкокортикоидов, а именно резистентность к инсулину, подавлением надпочечников, или недостаточное производство кортизола, и изменения в костной системе.

Кроме того, семь про-воспалительных сывороточных белков, уровень которых снижается при лечении глюкокортикоидами у детей с МДД и воспалительным заболеванием кишечника, оценивались как маркеры эффективности, а шесть биомаркеров сыворотки, значительно увеличенные глюкокортикоидами, оценивались как маркеры безопасности.

Результаты показали, что Vamorolone безопасен и хорошо переносится при самой высокой суотчной дозе, измеряемой клиническими лабораторными анализами, физическими осмотрами, измерениями жизненных признаков и электрокардиограммами.

Было отмечено в общей сложности 46 нежелательных явлений, вызванных приемом препарата, наиболее распространенными из которых являются инфекции верхних дыхательных путей (12,5%), диарея (8,3%), боль в конечности (6,3%) и рвота (6,3%). У восьми участников (16,7%) имели место побочные эффекты, которые считались возможными или, возможно, связаны с приемом Vamorolone,  но не было подтверждено, что побочные эффекты определенно связаны с терапией. Большинство побочных эффектов были мягкими, серьезных побочных эффектов не наблюдалось.

Прием Vamorolone не вызывал стойких повышенных показателей в ферментах глутаматдегидрогеназы и гамма-глутамилтрансферазы, и можно предположить, что терапия не вызывает острой или подострой токсичности печени. Анализ также показал, что фармакокинетика — поглощение, распределение, метаболизм и экскреция препарата Vamorolone в организме были аналогичны Prednisolone.

Vamorolone продемонстрировал повышенную безопасность по сравнению с другими глюкокортикоидами, что иллюстрируется сниженной резистентностью к инсулину, меньшей резорбцией, образованием костной ткани (только при самой высокой дозе) и более мягким снижением подавления надпочечников.

Анализ биомаркеров сыворотки показал дозозависимое снижение про-воспалительных белков и активность креатинкиназы, биомаркера активности мышечного разрушения, что указывает на возможность стабилизации мембраны миофибриллов.

«Мы демонстрируем создание первого диссоциативного стероида, который сохраняет противовоспалительную эффективность и снижает, связанные с приемом стероидов, побочные эффекты», — пишут исследователи.

По завершении исследования пациенты будут зачислены в открытое расширенное шестимесячное исследование VBP15, а затем на 24-месячный открытое долгосрочное пробное исследование VBP15-LTE.

источник: musculardystrophynews.com